Zuur van Parenterals Zoledronic van het Bisphosphonic het Zure Kleine Volume voor Injectie

Zuur van Parenterals Zoledronic van het Bisphosphonic het Zure Kleine Volume voor Injectie

Product: Zoledronic Zure Injectie

Specificatie: 4mg/5ml

Norm: BP, USP

Verpakking: 10 flesjes/doos

Beschrijving:

Bevat de Zoledronic zure injectie zoledronic zuur, een bisphosphonic zuur dat een inhibitor van osteoclastic beenresorptie is. Is de Zoledronic zure injectie 4 mg per 5 ml beschikbaar als steriele vloeibare concentraatoplossing voor intraveneuze infusie. Elk 5 ml-concentraatflesje bevat 4,264 mg van zoledronic zuur monohydraat, gelijkwaardig aan 4 mg zoledronic zuur op een vochtvrije basis, 220 mg mannitol, USP, water voor injectie, en 24 mg natriumcitraat, USP.

Aanwijzingen en Gebruik:

Is de Zoledronic zure injectie vermeld voor behandeling van de ziekte van Paget van been in mannen en vrouwen. De behandeling is vermeld in patiënten met de ziekte van Paget van been met verhogingen in serum alkalische phosphatase van twee keer of hoger dan de bovengrens van de leeftijdsgebonden normale verwijzingswaaier, of zij die, of die op risico voor complicaties van hun ziekte symptomatisch zijn.

Klinische Farmacologie:

1. Mechanisme van Actie

De belangrijkste farmacologische actie van zoledronic zuur is remming van beenresorptie. Hoewel het antiresorptive mechanisme niet volledig wordt begrepen, worden verscheidene factoren verondersteld om tot deze actie bij te dragen. Zuur in vitro, het zoledronic remt osteoclastic activiteit en veroorzaakt osteoclast apoptosis. Het Zoledroniczuur blokkeert ook de osteoclastic resorptie van gemineraliseerd been en kraakbeen door zijn band aan been. Het Zoledroniczuur remt de verhoogde osteoclastic activiteit en de skeletachtige die calciumversie door diverse die stimulatory factoren wordt veroorzaakt door tumors worden vrijgegeven.

2. Farmacodynamica

De klinische studies in patiënten met hypercalcemia van malignancy (HCM) toonden aan dat single-dose infusies van zoledronic zure injectie met dalingen van serumcalcium en fosfor en verhogingen van urinecalcium en fosforafscheiding worden geassocieerd.

De Osteoclastichyperactiviteit die in bovenmatige beenresorptie is resulteren de onderliggende pathofysiologische krankzinnigheid in hypercalcemia van malignancy (HCM, tumor-veroorzaakte hypercalcemia) en metastatische beenziekte. De bovenmatige versie van calcium in het bloed aangezien het been is resorbed resultaten in polyuria en gastro-intestinale storingen, met progressieve dehydratie en dalend kluwenvormig filtratietarief. Dit, op zijn beurt, resulteert in verhoogde nierresorptie van calcium, vestiging een cyclus van het verergeren systemische hypercalcemia. Verminderen van bovenmatige beenresorptie en handhaven van adequaat vloeibaar beleid zijn, daarom, essentieel aan het beheer van hypercalcemia van malignancy.

De patiënten die hypercalcemia van malignancy hebben kunnen over het algemeen in twee groepen volgens het pathofysiologische mechanisme worden verdeeld in kwestie: humorale hypercalcemia en hypercalcemia toe te schrijven aan tumorinvasie van been. In humorale hypercalcemia, worden osteoclasts geactiveerd en uitbenen resorptie wordt bevorderd door factoren zoals bijschildklier op hormoon betrekking hebbende proteïne, die door de tumor worden uitgewerkt en systemisch doorgeven. Humorale hypercalcemia komt gewoonlijk in squamous celmalignancies van de long of het hoofd en hals of in genitourinary tumors zoals niercelcarcinoom of ovariale kanker voor. De skeletachtige metastasen kunnen in deze patiënten afwezig of minimaal zijn.

De uitgebreide invasie van been door tumorcellen kan ook in hypercalcemia resulteren toe te schrijven aan lokale tumorproducten die beenresorptie door osteoclasts bevorderen. Tumors algemeen de verbonden aan plaatselijk bemiddelde hypercalcemia omvatten borstkanker en veelvoudige myeloma.

De totale niveaus van het serumcalcium in patiënten die hypercalcemia van malignancy hebben kunnen niet op de strengheid van hypercalcemia wijzen, aangezien bijkomende hypoalbuminemia algemeen aanwezig is. Ideaal gezien, zouden de geïoniseerde calciumniveaus moeten worden gebruikt om hypercalcemic voorwaarden te diagnostiseren en te volgen; nochtans, zijn deze niet algemeen beschikbaar of snel in vele klinische situaties. Daarom wordt de aanpassing van de totale waarde van het serumcalcium voor verschillen in albumineniveaus (verbeterd serumcalcium, CSC) vaak gebruikt in plaats van meting van geïoniseerd calcium; verscheidene nomogrammen zijn in gebruik voor dit type van berekening [zie DOSERING EN BELEID (2)].

3. Farmacokinetica

Pharmacokinetic gegevens in patiënten met hypercalcemia zijn niet beschikbaar.

Distributie

Enig of veelvoudig (q 28 dagen) van 5 minuten of 15 minieme infusies van de zoledronic zure injectie van 2, 4, 8 of 16 mg werden gegeven aan 64 patiënten met kanker en beenmetastasen. De postinfusiondaling van zoledronic zure concentraties in plasma was verenigbaar met een triphasic proces die een snelle daling van piekconcentraties op eind van infusie aan minder dan 1% van Cmax 24 urenpostinfusion met bevolkingshalveringstijden tonen van t1/2α 0,24 u en t1/2β 1,87 u voor de vroege regelingsfasen van de drug. De eindverwijderingsfase van zoledronic zuur werd verlengd, met zeer lage concentraties in plasma tussen Dagenpostinfusion 2 en 28, en een eindverwijderingshalveringstijd t 1/2γ van 146 uren. Het gebied onder de plasmaconcentratie tegenover tijdkromme (AUC0-24h) van zoledronic zuur was dosis evenredig van 2 tot 16 mg. De accumulatie van zoledronic die zuur meer dan drie cycli wordt gemeten was laag, met gemiddelde AUC0-24h-verhoudingen voor cycli 2 en 3 tegenover 1 van 1,13 ± 0,30 en 1,16 ± 0,36, respectievelijk.

In vitro en ex vivo toonden de studies lage affiniteit van zoledronic zuur voor de cellulaire componenten van menselijk bloed,

met een gemiddeld bloed aan de verhouding van de plasmaconcentratie van 0,59 in een concentratiewaaier van 30 ng/mL aan 5000 ng/mL.

In vitro, is de plasma eiwitband laag, met de unbound fractie die zich van 60% bij 2 ng/mL aan 77% bij 2000 ng/mL van zoledronic zuur uitstrekken.

Metabolisme

Het Zoledroniczuur verbiedt in vitro geen menselijke P450-enzymen. Het Zoledroniczuur ondergaat in vivo geen biotransformatie. In dierlijke studies, minder dan die werd 3% van de beheerde intraveneuze dosis gevonden in de faecaliën, met het saldo of in de urine wordt of door been wordt opgenomen teruggekregen die erop wijzen, die dat de drug intact via de nier wordt geëlimineerd. Na een intraveneuze dosis het 14c-zoledronic zuur van 20 NCI in een patiënt met kanker en beenmetastasen, slechts werden de enige radioactieve species met chromatografische eigenschappen identiek aan die van ouderdrug teruggekregen in urine, die voorstelt dat het zoledronic zuur niet wordt gemetaboliseerd.

Afscheiding

In 64 patiënten met kanker en beenmetastasen, gemiddeld werd ± s.d.) 39 ± 16% van de beheerde zoledronic zure dosis teruggekregen in de urine binnen 24 die uren, met slechts spoorhoeveelheden drug in urine post-dag 2 worden gevonden. Het cumulatieve die percent van drug in de urine wordt afgescheiden meer dan 0 tot 24 uren was onafhankelijk van dosis. Het saldo van drug niet in urine wordt teruggekregen meer dan 0 tot 24 uren, die drug vermoedelijk verbindend om uit te benen vertegenwoordigen, wordt langzaam vrijgegeven terug in de systemische omloop, die tot de waargenomen verlengde lage plasmaconcentraties leiden die. De 0 tot 24 uur nierontruiming van zoledronic zuur was 3,7 ± 2 L/u.

Was de Zoledronic zure ontruiming onafhankelijk maar afhankelijk van dosis van de de creatinineontruiming van de patiënt. In een studie in patiënten met kanker en beenmetastasen, die de infusietijd van een 4 mg-dosis zoledronic zuur van 5 minuten (n=5) verhogen tot 15 minuten (n=7) resulteerde in een 34%-daling van de zoledronic zure concentratie aan het eind van de infusie ([beteken ± BR] 403 ± 118 ng/mL tegenover 264 ± 86 ng/mL) en een 10%-verhoging van totale AUC (378 ± 116 ng x h/mL tegenover 420 ± 218 ng x h/mL). Het verschil tussen de AUC-middelen was niet statistisch significant.

Speciale Bevolking

Pediatrie

Is de Zoledronic zure injectie niet vermeld voor gebruik in kinderen [zie PEDIATRISCH GEBRUIK (8,4)].

Geriatrie

De farmacokinetica van zoledronic zuur werden niet beïnvloed door leeftijd in patiënten met kanker en beenmetastasen die zich in leeftijd van 38 jaar aan 84 jaar uitstrekten.

Ras

Wezen de bevolkings pharmacokinetic analyses op geen verschillen in farmacokinetica onder Japanse en Noordamerikaanse (Kaukasische en Afrikaanse Amerikaan) patiënten met kanker en beenmetastasen.

Leverontoereikendheid

Geen klinische studies werden uitgevoerd om het effect te evalueren van leverstoornis op de farmacokinetica van zoledronic zuur.

Nierontoereikendheid

De pharmacokinetic studies in 64 kankerpatiënten worden uitgevoerd vertegenwoordigden typische klinische bevolking met normaal aan matig geschade nierfunctie die. Vergeleken bij patiënten met normale nierfunctie (N=37), toonden de patiënten met mild nierstoornis (N=15) een gemiddelde stijging in plasma AUC van 15%, terwijl de patiënten met gematigd nierstoornis (N=11) een gemiddelde stijging in plasma AUC van 43% toonden. De beperkte pharmacokinetic gegevens zijn beschikbaar voor zoledronic zure injectie in patiënten met streng nierstoornis (creatinineontruiming minder dan 30 mL/min). Gebaseerd bij bevolking PK/PD de modellering, schijnt het risico van nierverslechtering om met AUC te stijgen, die bij een creatinineontruiming van 10 mL/min.-Creatinineontruiming wordt berekend door de formule cockcroft-Gault wordt verdubbeld:

formule

Systemische ontruiming van de Zoledronic kan de zure injectie in individuele patiënten vanaf de bevolkingsontruiming van zoledronic zure injectie, cl (L/u) =6.5 (CLcr/90) 0,4 worden berekend. Deze formules kunnen worden gebruikt om de zoledronic zure injectie AUC in patiënten te voorspellen, waar cl = Dose/AUC0-∞. Gemiddelde AUC0-24 in patiënten met normale nierfunctie was 0,42 mg•h/L en berekende auc0-∞ voor een patiënt met creatinineontruiming van 75 mL/min was 0,66 mg•h/L na een 4 mg-dosis zoledronic zure injectie. Nochtans, zijn de doeltreffendheid en de veiligheid van het aangepaste doseren gebaseerd op deze formules niet voor de toekomst beoordeeld.